PROBLEMI DI INTEGRITA’ DEI DATI NELLA SPERIMENTAZIONE DEL VACCINO PFIZER


di Paul D Thacker
, giornalista investigativo.

Secondo un articolo pubblicato il 2 novembre sul “British Medical Journal” (qui l’articolo originale) il giornalista investigativo Paul D Thacker svela diverse e interessanti indiscrezioni relative alla cattiva condotta e pratiche scorrette da parte di una società di ricerca a contratto impegnata nell’aiuto a realizzare lo studio cardine del vaccino covid-19 di Pfizer, sollevando domande sull’integrità dei dati e sulla supervisione normativa.

Riporto di seguito la traduzione dell’articolo del BMJ

Paul D Thacker riferisce che nell’autunno 2020 il presidente e amministratore delegato di Pfizer, Albert Bourla, ha pubblicato una lettera aperta ai miliardi di persone in tutto il mondo che stavano investendo le loro speranze in un vaccino covid-19 sicuro ed efficace per porre fine alla pandemia. “Come ho detto prima, stiamo operando alla velocità della scienza”, ha scritto Bourla, spiegando al pubblico quando potrebbero aspettarsi che un vaccino Pfizer sia autorizzato negli Stati Uniti.

tuttavia, per i ricercatori impegnati nei test del vaccino Pfizer in diversi siti in Texas durante quell’autunno, la velocità potrebbe essere arrivata a scapito dell’integrità dei dati e della sicurezza del paziente.

 

Un direttore regionale impiegato presso l’organizzazione di ricerca Ventavia Research Group ha confidato al British Medical Journal che la società avrebbe falsificato i dati, i pazienti sottoposti al siero sperimentale non sarebbero stati trattati in “doppio cieco” come da prassi, avrebbe inoltre impiegato vaccinatori non adeguatamente addestrati ed sarebbe stata lenta a seguire gli eventi avversi riportati nello studio di fase III di Pfizer.

Il personale che ha condotto i controlli di qualità sarebbe stato sopraffatto dal volume di problemi che stavano trovando. Dopo aver ripetutamente informato Ventavia di questi problemi, il direttore regionale, Brook Jackson, avrebbe inviato una denuncia via e-mail alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Ventavia l’ha licenziato più tardi lo stesso giorno. Jackson ha fornito al BMJ dozzine di documenti interni all’azienda, foto, registrazioni audio ed e-mail.

 

Scarsa gestione del laboratorio

Sul suo sito web Ventavia si definisce la più grande società di ricerca clinica privata in Texas ed elenca molti premi vinti per il suo lavoro a contratto. Jackson ha detto però a The BMJ che, durante le due settimane in cui è stato impiegato a Ventavia nel settembre 2020, ha ripetutamente informato i suoi superiori della cattiva gestione del laboratorio, dei problemi di sicurezza dei pazienti e dei problemi di integrità dei dati. Jackson era un auditor di studi clinici addestrato che in precedenza ricopriva una posizione di direttore delle operazioni ed è arrivato a Ventavia con oltre 15 anni di esperienza nel coordinamento e nella gestione della ricerca clinica. Esasperato dal fatto che Ventavia non stesse affrontando i problemi, Jackson ha documentato diverse cose a tarda notte, scattando foto sul suo cellulare. Una foto, fornita a The BMJ, mostrava aghi scartati in un sacchetto di plastica a rischio biologico invece di una scatola di contenitori per oggetti taglienti. Un altro ha mostrato materiali di imballaggio del vaccino con i numeri di identificazione dei partecipanti allo studio scritti su di essi lasciati all’aperto, potenzialmente visibili ai partecipanti. I dirigenti di Ventavia in seguito hanno attuato azioni disciplinari nei confronti di Jackson per aver scattato le foto con il proprio smartphone.

Lo smascheramento era potenzialmente molto più grave. Secondo il progetto dello studio, il personale avrebbe dovuto preparare e somministrare il farmaco Pfizer o un placebo. Ciò è stato fatto per preservare l’accecamento dei partecipanti allo studio e di altro personale, incluso lo sperimentatore principale. A Ventavia, tuttavia, Jackson afferma che le assegnazioni dei farmaci sono state lasciate nelle cartelle dei partecipanti e accessibili al personale. La violazione è stata corretta lo scorso settembre, a due mesi dall’inizio del processo, a quel punto c’erano già circa 1.000 partecipanti già arruolati.

Jackson ha registrato un incontro del settembre 2020 con due direttori di Ventavia, durante il quale si può sentire un dirigente dire che la società non è stata in grado di quantificare i tipi e il numero di errori con i loro test.
In una registrazione di un incontro avvenuto alla fine di settembre 2020 tra Jackson e due direttori, si può sentire un dirigente di Ventavia spiegare che la società non è stata in grado di quantificare i tipi e il numero di errori che stavano trovando durante l’esame dei documenti di prova per il controllo qualità. “Nella mia mente, è qualcosa di nuovo ogni giorno”, dice un dirigente di Ventavia. “Sappiamo che è significativo.”

Ventavia non stava tenendo il passo con le query di inserimento dati, viene mostrata quindi una e-mail inviata da ICON, l’organizzazione di ricerca a contratto con cui Pfizer ha collaborato allo studio. In questa mail ICON ha ricordato a Ventavia quanto segue.

“L’aspettativa per questo studio è che tutte le domande vengano affrontate entro 24 ore”.

ICON ha poi evidenziato in giallo oltre 100 query in sospeso più vecchie di tre giorni. Gli esempi includevano due individui per i quali “Il soggetto ha riportato sintomi / reazioni gravi … Secondo il protocollo, i soggetti che manifestano reazioni locali di grado 3 devono essere contattati.
Si prega di confermare se è stato effettuato un CONTATTO NON PIANIFICATO e aggiornare il modulo corrispondente come appropriato. Secondo il protocollo di sperimentazione avrebbe dovuto verificarsi un contatto telefonico “per accertare ulteriori dettagli e determinare se una visita in loco è clinicamente indicata”.

Preoccupazioni per l’ispezione della FDA

I documenti mostrano che i problemi erano in corso da settimane. In un elenco di “elementi di azione” circolati tra i leader di Ventavia all’inizio di agosto 2020, poco dopo l’inizio del processo e prima dell’assunzione di Jackson, un dirigente di Ventavia ha identificato tre membri dello staff del sito con cui “Esaminare il problema dell’e-diario e della falsificazione dati, ecc.” Uno di loro è stato ” verbalmente sollecitato a cambiare i dati e non annotare il ritardo”, indica una nota.

In diversi punti durante l’incontro di fine settembre Jackson e i dirigenti di Ventavia hanno discusso la possibilità che la FDA si fosse presentata per un’ispezione (riquadro 1). “Otterremo almeno una sorta di lettera di informazioni, quando la FDA arriverà qui… sappiatelo”, avrebbe dichiarato un dirigente.


Riquadro 1

Una storia di supervisione lassista

Quando si tratta della FDA e degli studi clinici, Elizabeth Woeckner, presidente di Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE), afferma che la capacità di supervisione dell’agenzia è gravemente sottofinanziata. Se la FDA riceve un reclamo su uno studio clinico, dice che l’agenzia raramente ha il personale disponibile per presentarsi e ispezionare. E a volte la supervisione avviene troppo tardi.

In un esempio CIRCARE e l’organizzazione statunitense di difesa dei consumatori Public Citizen, insieme a dozzine di esperti di salute pubblica, hanno presentato una denuncia dettagliata nel luglio 2018 alla FDA su uno studio clinico che non ha rispettato le normative per la protezione dei partecipanti umani. Nove mesi dopo, nell’aprile 2019, un investigatore della FDA ispezionò il sito clinico. Nel maggio di quest’anno la FDA ha inviato alla triallist una lettera di avvertimento che ha confermato molte delle affermazioni presenti nei reclami. “Sembra che non si abbia aderito ai requisiti di legge applicabili e ai regolamenti FDA che regolano la conduzione di indagini cliniche e la protezione dei soggetti umani”.

“C’è solo una completa mancanza di supervisione delle organizzazioni di ricerca a contratto e delle strutture di ricerca clinica indipendenti”, afferma Jill Fisher, professore di medicina sociale presso la University of North Carolina School of Medicine e autore di Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials.

Ventavia e la FDA

Un ex dipendente di Ventavia ha confidato a The BMJ che la società era nervosa e si aspettava un audit federale in merito alla sua sperimentazione sul vaccino Pfizer.

“Le persone che lavorano nella ricerca clinica sono terrorizzate dagli audit della FDA”, ha detto Jill Fisher al BMJ, ma ha aggiunto che l’agenzia raramente fa altro che ispezionare i documenti, di solito mesi dopo la fine di un processo. “Non so perché abbiano così paura di loro”, ha detto. Ma ha detto di essere sorpresa che l’agenzia non sia riuscita a ispezionare Ventavia dopo che un dipendente aveva presentato un reclamo. “Si potrebbe pensare che se ci fosse una denuncia specifica e credibile dovrebbero indagare su questo”, ha detto Fisher.

Nel 2007 l’Ufficio dell’Ispettore Generale del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani ha pubblicato un rapporto sulla supervisione della FDA degli studi clinici condotti tra il 2000 e il 2005. Il rapporto ha rilevato che la FDA ha ispezionato solo l’1% dei siti di sperimentazione clinica. Le ispezioni effettuate dal ramo vaccini e biologici della FDA sono diminuite negli ultimi anni, con solo 50 condotte nell’anno fiscale 2020.

 

La mattina dopo, il 25 settembre 2020, Jackson ha chiamato la FDA per avvertire delle pratiche non sane nella sperimentazione clinica di Pfizer a Ventavia. Ha poi riferito le sue preoccupazioni in una e-mail all’agenzia. Nel pomeriggio Ventavia ha licenziato Jackson, ritenuto “non adatto”, secondo la sua lettera di licenziamento.

Jackson ha detto al BMJ che era la prima volta che veniva licenziato nei suoi 20 anni di carriera nella ricerca.

 

Preoccupazioni sollevate

Nella sua e-mail del 25 settembre alla FDA Jackson ha scrisse che Ventavia aveva arruolato più di 1000 partecipanti in tre siti. Lo studio completo (registrato sotto NCT04368728) ha arruolato circa 44.000 partecipanti in 153 siti che includevano numerose società commerciali e centri accademici. Ha poi elencato una dozzina di preoccupazioni a cui aveva assistito, tra cui:

  • I partecipanti sono stati collocati in un corridoio dopo l’iniezione e non sono stati monitorati dal personale clinico
  • Mancanza di follow-up tempestivo dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi
  • Deviazioni del protocollo non segnalate
  • I vaccini non vengono conservati a temperature adeguate
  • Campioni di laboratorio etichettati in modo errate
  • Vessazione del personale di Ventavia per la segnalazione di questo tipo di problemi.

Nel giro di poche ore Jackson ha ricevuto un’e-mail dalla FDA che lo ringraziava per le sue preoccupazioni e lo informava che la FDA non poteva commentare alcuna indagine che potesse risultare. Pochi giorni dopo Jackson ha ricevuto una chiamata da un ispettore della FDA per discutere il suo rapporto, ma gli è stato detto che non potevano essere fornite ulteriori informazioni. Non ha sentito nulla di più in relazione alla sua relazione.

Nel documento informativo di Pfizer presentato a una riunione del comitato consultivo della FDA tenutasi il 10 dicembre 2020 per discutere la domanda di Pfizer per l’autorizzazione all’uso di emergenza del suo vaccino covid-19, la società non ha fatto menzione di problemi nel sito di Ventavia. Il giorno dopo la FDA ha rilasciato l’autorizzazione del vaccino.

Nell’agosto di quest’anno, dopo la piena approvazione del vaccino di Pfizer, la FDA ha pubblicato una sintesi delle sue ispezioni dello studio cardine dell’azienda. Nove dei 153 siti del processo sono stati ispezionati. I siti di Ventavia non sono stati elencati tra i nove e nessuna ispezione dei siti in cui sono stati reclutati adulti ha avuto luogo negli otto mesi successivi all’autorizzazione di emergenza di dicembre 2020. L’ufficiale di ispezione della FDA ha osservato: “L’integrità dei dati e la parte di verifica delle ispezioni BIMO [monitoraggio della bioricerca] erano limitate perché lo studio era in corso e i dati richiesti per la verifica e il confronto non erano ancora disponibili per l’IND [nuovo farmaco sperimentale]”.

Conti di altri dipendenti

Negli ultimi mesi Jackson si è ricollegato con diversi ex dipendenti di Ventavia che hanno lasciato o sono stati licenziati dall’azienda. Uno di loro era uno dei funzionari che avevano preso parte alla riunione di fine settembre. In un messaggio di testo inviato a giugno l’ex funzionario si è scusato, dicendogli: “tutto ciò di cui ti sei lamentato era vero”.

Due ex dipendenti di Ventavia hanno parlato con il BMJ in modo anonimo per paura di rappresaglie e perdita di prospettive di lavoro nella comunità di ricerca strettamente unita. Entrambi hanno confermato ampi aspetti della denuncia di Jackson. Uno di loro ha detto che aveva lavorato su oltre quattro dozzine di studi clinici nella sua carriera, tra cui molti studi di grandi dimensioni, ma non aveva mai sperimentato un ambiente di lavoro così “helter skelter” come con Ventavia nello studio di Pfizer.

“Non ho mai dovuto fare quello che mi chiedevano di fare, mai”, ha detto a The BMJ. “Sembrava solo qualcosa di un po’ diverso dal normale: le cose che erano permesse e che ci si aspettava”.

Ha aggiunto che durante il suo periodo a Ventavia la società si aspettava un audit federale, ma che questo non è mai arrivato.

Dopo che Jackson ha lasciato l’azienda, i problemi persistevano a Ventavia, ha detto questo dipendente. In diversi casi a Ventavia mancavano abbastanza dipendenti per tamponare tutti i partecipanti allo studio che hanno riportato sintomi simili al covid, per testare l’infezione. Il covid-19 sintomatico confermato in laboratorio era l’end point primario dello studio, ha osservato il dipendente. (Un memorandum di revisione della FDA pubblicato nell’agosto di quest’anno afferma che durante l’intero processo i tamponi non sono stati prelevati da 477 persone con casi sospetti di covid-19 sintomatico.)

“Non penso che siano stati buoni dati puliti”, ha detto il dipendente dei dati che Ventavia ha generato per lo studio Pfizer. “È un casino pazzesco.”

Un secondo dipendente ha anche descritto un ambiente a Ventavia diverso da qualsiasi altro che avesse sperimentato nei suoi 20 anni di ricerca. Ha detto al BMJ che, poco dopo che Ventavia ha licenziato Jackson, Pfizer è stata informata di problemi a Ventavia con la sperimentazione del vaccino e che ha avuto luogo un audit.

Da quando Jackson ha segnalato problemi con Ventavia alla FDA nel settembre 2020, Pfizer ha assunto Ventavia come subappaltatore di ricerca su altri quattro studi clinici sul vaccino (vaccino covid-19 in bambini e giovani adulti, donne incinte e una dose di richiamo, nonché uno studio sul vaccino RSV; NCT04816643NCT04754594NCT04955626NCT05035212). Il comitato consultivo dei Centers for Disease Control and Prevention discuterà la sperimentazione del vaccino pediatrico covid-19 il 2 novembre.

 

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